“超级真菌”肆虐因抗真菌药滥用？

1. “超级真菌”肆虐因抗真菌药滥用？

　　细菌的抗药性是大家都非常熟悉的话题，部分小学生都知道致病细菌中的一些“刺儿头”可能由于发生突变而产生对抗生素的抵抗能力。也正是基于这种“全民都知道一点名词，但是没有几个人确实完全了解真相”的现状，民众一提到抗生素马上就想到“滥用”和“耐药性”，使用抗生素的时候也小心翼翼，已然成为惊弓之鸟。 
　　然而，细菌抗药性的话题到目前还没被掰扯清楚，耐药真菌又隆重登场。2019年4月6日，美国《纽约时报》以“致命真菌，治疗无解”为引子报道了一种名为“耳念珠菌”的真菌。这种真菌在短短10年时间内在世界各地相继现身，并且仍然在不断开疆拓土。感染者约有半数在90天内死亡，最终死亡率达到60%，且目前仍无特效药物，甚至全世界最顶级的医疗机构都无能为力。 
　　  

《纽约时报》关于致命真菌的报道截图 
　　  
　　那么，这种可怕的神秘真菌是何时开始现身的？促成它们在世界各地同时出现的诱因又是什么？这次的锅又是抗生素来背？如此高的死亡率会不会造成如中世纪黑死病一般的严重灾难？谜团背后，除却感叹渺小生物亦有的顽强求生本能，人类与环境和其它生物间复杂而微妙的相互作用着实叫人细思极恐。 
　　  
　　真菌？细菌？病毒？别傻傻分不清楚 
　　在耐药真菌的故事开始之前，我们有必要重新复习一下初中生物课上学习过的这三种微生物。 
　　首先，从结构上来说，病毒最简单，细菌次之，真菌比细菌还要更复杂。如果把病毒比作人力平板车的话，那细菌起码是电三轮，真菌可能就得是小汽车了。 
　　其次，三者都可能导致人类患上疾病，并且治疗时需要采取不同的方式。大部分抗生素都只针对细菌感染，病毒性疾病需要用抗病毒药物来治疗，而真菌感染也有相对应的抗真菌药物。 
　　例如，由于病毒结构简单，不存在细胞壁也不自行合成蛋白质，那么以攻击细胞壁或者阻碍蛋白质合成为抗菌手段的抗生素就无法对病毒发生作用。 
　　此外，不是所有抗生素都能够针对各种细菌，如绿脓杆菌，它的细胞壁上开孔较小，很多抗生素无法侵入其内部因而对其杀灭效果有限。 
　　  

形形色色的抗生素 
　　最后，虽然三者中都有危害人类健康的“大敌”，但也有人类生活不可或缺的盟友。多种真菌在酿造和发酵工业中不可或缺，很多细菌对人类消化和生物圈的物质循环有重要作用，病毒中也有噬菌体可以协助人类杀灭细菌或者帮助人类进行蛋白质合成等等。 
　　  
　　肆虐全球的超级真菌：耳念珠菌 
　　接下来，让我们揭开耐药真菌“耳念珠菌”的真容。 
　　耳念珠菌可引起侵袭性念珠菌病，如念珠菌菌血症、心包炎、泌尿道感染和肺炎等。由于其多重耐药性、致死性高、感染诊断困难，它也被称为“超级真菌”。目前，美国疾病控制与预防中心已将耳念珠菌列入“紧急威胁”名单。 
　　2005年，日本组织科研力量对境内的真菌群落进行了一次集中的普查。当时，东京都健康长寿医疗中心的医护人员从一名70岁的日本妇女耳道中采集到了某个样品。在之后持续多年的分析鉴定过程中，科学家们发现这件样品无法归类于现存的任何一种真菌。于是，日本科学家于2009年首次报道了这种被命名为“耳念珠菌”的新真菌。谁料在那之后，亚洲和欧洲多国都爆发了耳念珠菌感染引发的重症案例。 

培养皿中的耳念珠菌 
　　美国的第一例病例出现在2013年。当时纽约一处医院救治了一名自诉呼吸不全症状的女性。这位出生于阿联酋的61岁妇女在入院一周后检出耳念珠菌阳性，并最终在不久后去世。不过，鉴于当时耳念珠菌还没有目前这么大的影响力，该医院并未将情况上报，直到2016年美国疾病预防控制中心才接到了来自院方的病例报告。 
　　真正让耳念珠菌开始进入大众视野的是2016年的英国皇家布朗普顿医院集中爆发的感染事件。当时，该院一时间出现了72名感染病例，ICU也因此关闭了长达两周之久。由于院方初期对情况严重程度的估计不足，没有在第一时间对社会公开院内情况。 
　　然而，据事后披露的情况显示，早在媒体大规模介入报道之前的数个月，该院已经在内部发出过相关警报，并尝试对疫情出现的区域进行除菌操作。作业人员用专用的气雾剂向收治过受该真菌感染患者的区域附近喷洒过氧化氢溶液，理论上这种喷剂的蒸汽会浸透到房间的每个角落。 
　　这些房间维持过氧化氢气雾的饱和状态达一周之久，之后研究人员在房间中央放置一个表面皿，并观察其底部培养基内微生物的生长情况。令人感到恐怖的是，即便如此，仍然有一个耳念珠菌群落在培养皿中现身。然而，这一事件最终被病院隐瞒了下来…… 
　　仅仅在过去五年间，耳念珠菌就在美国、西班牙、委内瑞拉、印度、巴基斯坦、南非乃至中国等地的医院中出现，而其中尤以西班牙巴伦西亚大学医院发生的大型感染事件最为惨烈。这所拥有992张病床的大型医院在当时总共出现了372名感染病例，其中85人发生念珠菌菌血症，其中的41%在30天内死亡。 
　　  
　　多地几乎同时爆发：耐药真菌的神秘起源 
　　耳念珠菌从2009年被发现以来，短短十年间已经在全球多地造成多次杀伤。但真正令研究人员感到费解的是该种真菌的神秘起源及其在全球的传播路径。鉴于最早的病例报告于亚洲，最初科学家们推测，亚洲出现的毒株引发了全球其它地区的疫情。然而，对采集自南亚、委内瑞拉、南非和日本的毒株进行遗传信息比对后，研究人员们惊奇地发现，它们属于四个独立的分支，彼此之间不存在亲缘关系。 
　　进一步的基因序列对比结果显示，这四个分支大约在数千年前从同一个祖先处分离出来，并在世界各地的环境中以无害菌落的形式存在着，直到大约十年前开始同时出现耐药性菌株。也就是说，流行于全球各地的耳念珠菌其实是在几乎一瞬间内同时出现在不同地方，几种菌株分别在各地独立演化，且它们之间平行传播的可能性很小。到底是什么原因让它们像约好了一样一起冒出来为祸人间呢？ 

耳念珠菌病例出现地区分布图 
　　  
　　遗憾的是，确切的原因目前仍然不得而知。 
　　研究人员最初以耐药细菌产生的原因作为参考，自然地认为，抗真菌药剂在临床治疗上的过量使用是造成真菌出现耐药性的主要原因。但是，临床上治疗真菌感染的药剂种类虽然不多，但致命性的真菌感染其实发病率很低，且抗真菌药的应用场景和抗药性问题暂时也不如细菌普遍。 
　　那么，如果这锅不让滥用抗真菌药来背？到底又是什么因素造成耳念珠菌的突然爆发呢？确切答案虽然还不得而知，然而，用于杀灭植物真菌的农药很可能是背后的真实原因。 
　　  
　　贵圈太乱！真菌、人类、抗真菌药、农药间的相爱相杀 
　　真菌不光可能危害动物健康，同样会危害植物正常生长。农作物种植过程中，离不开抗真菌药物的使用，土豆、豆类、小麦等作物都需要定期杀灭土壤中的致病真菌。与抗生素的名目繁多不同，抵抗真菌感染的药物种类很少，并且绝大多数都是唑类化合物。而杀灭植物真菌的农药同样含有与唑类化合物类似的结构，这就导致在自然环境中栖息的真菌很可能在农药的作用之下发生耐药性突变，一旦感染人体，与农药结构类似的抗真菌药物也就无法发挥作用了。 
　　其实，人类对耐药真菌的认识达到如今的程度也经历了一个曲折的发展历程。 
　　大约在1997年，一种称为烟曲霉菌的常见真菌开始显现耐药性，由耐药烟曲霉菌引发的肺炎死亡率高达60%。起初，医学工作者自然地认为，治疗过程中抗真菌药剂的使用是造成真菌菌株发生耐药性变异的原因，治疗中对耐药菌株占总菌株比例的监测事实也似乎证实了这一猜测。 
　　然而，研究过程中却发现不少从未经过唑类化合物治疗的患者体内也发现了耐药性菌株，这说明耐药性菌株在真菌感染患者之初就已经存在了。 
　　据此，研究人员开始怀疑环境中本来就已经有耐药菌株的存在，而随后的实验结果佐证了这一猜测。 
　　研究人员在医院周围的花坛、草丛以及空调系统中都发现了耐药菌株的存在，土壤样品中耐药菌株占比高达12%。另外，与医用唑类药物结构类似的抗真菌用脱甲基抑制剂（DMI）类农药在世界农药市场中所占份额高达三分之一，而耐药菌株对DMI类农药也表现出了相应的抵抗能力。 
　　  

培养皿中的真菌菌落，样品全部来源于土壤 
　　虽然这些观测事实还不足以断定农药应用是真菌耐药性产生的直接原因，但可以断定的是，自然界中已经存在大量的耐药性真菌，并且它们的威力与耳念珠菌不相上下。真菌感染原本以侵袭免疫力低下人群为主，当药物能够正常发挥作用时，感染会很快得到有效抑制。一旦抗药性真菌出现，“人类武器库”中原本就有限的选择就会捉襟见肘，从而造成易感人群的较高死亡率。 
　　  
　　新型抗真菌药将从农药中找灵感 
　　未来，研究人员除了进一步探究真菌耐药性、抗菌药物和农药间的关联性，开发抑菌机理迥异的新型抗真菌药同样迫在眉睫。 
　　然而，由于真菌和人类细胞同属真核细胞，两者间存在诸多联系，对真菌细胞有杀灭作用的药物也往往会伤害人体正常细胞，所以人类目前仅能从有限的几个人类与真菌细胞的不同之处出发，来设计抗真菌药物。不幸的是，这些药物中的大部分已经不能有效杀灭耐药菌株了。 
　　不过，有不少学者却提出人类其实可以从抗真菌农药中寻找灵感。这是因为除去DMI类药剂，还有若干种农药可以在有效杀灭真菌的情况下保持较低的人体毒性。而这些农药中的相当一部分至今仍处于杀菌机理并未完全解明的状态。从这些行之有效的抗真菌农药中寻找药物设计灵感的思路不失为合理的选择。 

食用菌类也属于真菌的一种 
　　事实上，抗药性在抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物、抗寄生虫药物乃至抗癌药等各种化学疗法领域都是长久以来存在的问题，是无法回避的宿命。我们要明白人类与微生物的博弈过程将是一场长期而且不断升级的战斗。在这一过程中，我们既要合理使用抗菌药剂，又要避免因药物不适当应用造成的抗药性。同时，我们还需要将人类与致病微生物所在的整个生态系统都纳入到研究和讨论的范围之内。 
　　  
　　参考文献： 
　　1. Mysterious Drug-Resistant Germ Deemed An "Urgent Threat" Is Quietly Sweeping The Globe 
　　2. 真菌感染症分野か直面している耐性の状 
　　3. 真菌の耐性化の状は? そして今後は? 
　　4. 感染した人の半分か「打つ手かないまま死亡する」史上最の耐性真菌

2. 关于“超级真菌”你需要知道的真相

　　“致死率高达60%” “各种药物治疗无效”“被美国疾病预防控制中心列为‘紧急威胁’”……近日，一系列海外信息以及中国确诊18例超级真菌感染的新闻成为社交媒体的热点，一种被称为“超级真菌”的耳念珠菌引发了一定的公众恐慌，迅速冲上微博热点榜单，连带股市制药板块都涨停。 
　　  

在培养皿中培养的念珠菌菌株(来源：CDC官网) 
　　  
　　“超级真菌”是什么？它有传染性吗？ 
　　 “超级真菌”和之前就已经爆发过的“超级细菌”一样是一个泛指，指的是那些对多种抗生素具有耐药性的真菌。他们对当前的临床常规抗生素具有强大的抵抗作用，可以逃避被灭杀，因此才会对人类健康造成巨大威胁。同样，类似与“超级细菌”，超级真菌的产生，与医疗上抗生素滥用有一定联系，这也是这次耳念珠菌感染高发于ICU病房的原因。 
　　ICU病房里存在大量免疫力低下的患者，同时存在大量抗生素和灭菌药物的使用，使得普通病原菌很难存活而被淘汰，耐药性强的“超级真菌”具有竞争优势，自然就生存下来了。因此，“超级真菌”在耐药性上确实有优势，但往往在传播能力、致病能力和应对复杂环境的存活能力上并没有特殊优势。因此，无论"超级细菌"还是耳念珠菌，本质上都不是传染病，不可能像SARS或禽流感那样，在医院以外的环境中，在普通人群中造成大流行。也是我们普通公众不用过于担心的原因之一。 
　　  
　　“超级真菌”-耳念珠菌何时产生的？ 
　　这次爆发的耳道念珠菌（Candida auris，C. auris），实际上在2009年就在日本被首次报道了。它初次被从一名日本患者的外耳道分泌物中发现，尽管它被命名为耳道念珠菌，但它也可以影响身体的许多其他区域，引起侵入性感染，如血液感染和伤口感染。它也可以从呼吸道、尿液标本和胆道流体中分离出来。 
　　中国首例报道的耳念珠菌感染病例的耳念样本即是从北京大学人民医院收治的一名患有高血压和肾病综合征的女性的支气管肺泡灌洗液中鉴定出的。目前，耳念珠菌这种多重耐药真菌在纽约、新泽西和伊利诺伊等12个州流行。截至3月31日，已引起全美613例感染，死亡率30%-60%，近50%以上的感染者在12周内身亡。 
　　   

美国各州报告的念珠菌的临床病例，截至2019年2月28日 
(来源：CDC官网) 
　　同时在全球范围内已经有30多个国家报告了耳念感染。目前在中国大陆地区共确认18例耳念珠菌临床感染病例。 
 
　　  
截至2019年2月28日报告耳道念珠菌病例的国家(来源：CDC官网) 
　　需要指出的是，由于念珠菌感染是临床医疗环境的常见真菌感染,而耳念又极难被传统实验室方法识别出来，因此很有可能漏检。对念珠菌菌株的回顾性研究也发现，最早的已知的耳念菌株实际上可追溯到1996年的韩国。而在中国首例耳念感染病例被报道出来之前，也很可能已经存在未被鉴别的耳念感染病例。 
　　   

耳念珠菌电镜照片 
（来源：中国科学院微生物研究所真菌学国家重点实验室黄广华组） 
　　  
　　30多个国家爆发了耳道念珠菌，它的威胁究竟有多大？ 
　　1、条件致病性：“乘虚而入” 
　　要谈耳念珠菌的威胁，首先我们要明白耳念珠菌属于条件致病菌。它存在于人的皮肤及黏膜处, 当机体免疫力低下时可侵袭机体, 引起机会性感染。因此，对于免疫功能正常的普通人，感染耳念的机会极低，但对于ICU病房的免疫功能下降的重症患者来说，这种感染往往是致命的（美国报告的557例病例中，致死率高达50%，但同时提到由于其中许多人患有其他严重疾病，也增加了他们死亡的风险。因此目前并不确定侵袭性耳念感染的患者是否比患有其他侵袭性念珠菌感染的患者更容易死亡）。 
　　目前，关于耳念的具体致病机理的研究仍然较少，尚不清楚耳念对人体细胞的攻击方式。不同于目前临床上最常见的念珠菌感染白色念珠菌通过形成菌丝侵入细胞组织的方式，耳念珠菌并未观察到这种现象。尽管具体致病机理仍然未知，但美国疾病控制中心提到，任何念珠菌的侵入性感染都可能是致命的。 
　　就目前情况来说，在医疗机构住院很长时间，有中心静脉导管或其他线路或管进入其体内的重症患者，耳念感染的风险最高，因为这会极大的增大耳念侵入其体内的可能性。 
　　  
　　2、多重耐药性：“无药可治” 
　　   耳念珠菌如此高的致死率，与其特殊的多重耐药性导致的感染后“无药可治”有关。目前关于耳念珠菌多重耐药机制的研究还很少。 
　　具体而言，研究估计，多达93％的临床分离株对氟康唑的耐药性增强（氟康唑是一种常用于治疗全身性念珠菌感染的唑类）。最令人担忧的是，据报道，一些分离株对所有三种主要的抗真菌药（唑类、棘白菌素类、多烯类）均表现出较高的耐药性，这种感染没有任何治疗选择。而美国疾病控制与预防中心总结的数据是，90%以上的分离株对一种抗真菌药物耐药，至少30%的菌株对两类以上药物具有耐受性。此外，我国有少数对耳念珠菌的报告，结果显示耐药菌株与非耐药菌株均存在，对氟康唑耐药菌株占优势。故难以针对性治疗。 
　　如此高的多重耐药性也是导致耳念珠菌有如此高致死率的原因之一。 
　　  
　　3、临床上诊断和鉴别难度高：难以分辨，容易漏检 
　　由于感染耳念珠菌的患者大都是其它重症患者，而感染本身并不具有明显表征，这使得医疗机构很难在第一时间确定耳念珠菌感染的发生。同时，由于耳念珠菌表型和其他类型的酵母如白色念珠菌相似，也使得当前对耳念珠菌的鉴别存在一定困难，使用标准实验室方法难以识别，并且在没有特定技术的情况下可能在实验室中被错误识别。 
　　目前可以有效鉴别的方法主要是质谱技术和基因组测序这两种方法。据海军军医大学附属长征医院皮肤科主治医师方文捷介绍，当病人出现不明原因发热且用药无效时，临床医生会让患者抽血检验是否有真菌感染。血样到检验科后，放在培养皿上培养，一段时间后，培养皿上会出现多个菌落，这时医生会选取一两个菌落做质谱分析或一代基因测序，以确认真菌种类。但由于仪器使用成本较高，不会将全部菌落都拿去分析，能否挑中“超级真菌”，则十分依赖检验医生的知识水平和经验，因此很有可能漏检。而不仅在挑选菌落的环节容易出现漏检，在后续分析阶段，质谱仪分析和基因组测序的高昂价格，也使得很多非三甲医院根本没有条件鉴别出耳念珠菌。  
　　  
　　4、生命力强，彻底清除难度极大 
　　耳念珠菌能够在干燥和潮湿的表面、床上用品、地板、水槽和病人的内部组织等不同环境长时间存活，引发血液、肺部、尿道、表伤口感染以及耳道等部位的感染，对使用医疗辅助设备的（如尿管等内置导管、呼吸器械）长期住院，重症监护病房的患者，或免疫系统疾病患者（如艾滋病、糖尿病等）尤为危险。 
　　美国《纽约时报》曾于4月6日报道，纽约市西奈山医院去年5月为一名老年男子做腹部手术时，发现他感染了耳念珠菌。老人最终在重症监护室隔离90天后死亡，而这种致命真菌却顽强地存活下来，并占领了整个病房，院方为此对墙壁、病床、门、水槽、电话都进行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。耳念珠菌对多种常用杀菌药物的强抗性使得其可以在环境中持续生存，很难根除，因此预防工作必须具有针对性，防止菌株的引入。 
　　  
　　5、各地域菌种差别大 
　　美国疾病预防控制中心对来自东亚，南亚，南部非洲和南美洲地区的国家的耳念珠菌标本进行了全基因组测序。全基因组测序产生有机体的详细DNA指纹。他们发现每个区域内的分离株彼此非常相似，但各区域的分离株相对不同，存在四种不同版本，且彼此差异较大，以至于研究人员猜测，这些菌株在数千年前就已经分化，同时在四个不同的地方从无害的环境菌株中脱颖而出，成为耐药病原体。 
　　中国报告的首例耳念珠菌感染病人分离出的耳念菌株经过黄广华研究组的测试，发现与其他国家报道的多重耐药性不同，中国首株耳念珠菌对临床常用抗真菌药物均较为敏感。这也说明了耳念珠菌具有较大大的地域差异，并不是所有的耳念珠菌株都是“超级真菌”，这进一步降低了耳念珠菌可能带来的威胁。 
　　但同时，黄广华课题组也提到，在后续实验中，当研究人员用氟康唑等一线抗真菌药物持续作用48小时或更久，便会诱导出耳念珠菌的耐药性。这说明耳念珠菌作为“超级真菌”的耐药性本身就很有能是由于医疗环境中大量杀菌药和抗生素的使用对环境菌群的筛选作用而进化产生的。耳念珠菌的地域差异使得不同地区的治疗方案更需要针对性，这也提高了其威胁性。 
　　  
　　耳念珠菌的出现大大增加了医疗机构的经济负担 
　　耳念珠菌在医院外环境的极低传播能力和对具有正常免疫能力的普通人的极低感染能力使得它似乎与我们普通人毫无关系，但我要谈到它很可能带来另一个显著后果：我们医疗机构的重症监护室治疗费用会显著上升。这和普通人可能联系不大，但对医疗机构来说，是一个十分值得重视的问题。 
　　上文提到纽约市西奈山医院为了从病房清除耳念珠菌，院方为此对医院各个角落都进行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。这极大提高了ICU的维护成本。 
　　同时为了阻断耳念珠菌的传播，就算出现极少的耳念感染病例，也很可能需要提高整个医疗机构的隔离措施，这同样会使得人力和医疗设备成本的急剧上升。 
　　最后，当病人出现不明病原的感染，由于存在被耳念珠菌这种具有多重耐药性的病原感染的可能性，这意味着每天几十块钱的普通抗真菌药可能无效，面对ICU的重症患者，与死神赛跑的医疗工作者尝试不同药物的时间很短，这会迫使医生首先使用更新的、但同时更贵的抗生素进行治疗。这些因素都会提高整个医疗系统的运行费用，而最终买单的，是ICU患者和整个医保系统。 
　　实际上，不只是耳念珠菌，每一种新的“超级细菌”和“超级真菌”的产生，都会提高我们整个医疗系统的负担。世界卫生组织时任总干事陈冯富珍在2011年世界卫生日时曾指出，耐药性的发展是一个自然的生物过程，随着每天用药，这迟早要发生。“然而，错误的做法和有缺陷的假设却使得不可避免的耐药性的发展出现得更早”。而不合理和不恰当的抗菌药使用，是造成当前耐药性菌株产生的“罪魁祸首”。 
　　抗生素的发现和使用，被称为二十世纪最伟大的发现之一，被歌颂为现代医学的奇迹，它使得人类终于有了一件像样的武器来对抗病原性疾病。然而，在医疗卫生领域和动物卫生领域以及农业领域中的抗生素滥用正使得越来越多的抗生素正在失去效力，新的抗生素的研发成本越来越高。各种病原不断产生的抗生素耐药性正在对我们每个人的生命安全、环境安全和粮食与农业生产的安全产生威胁。当抗生素的研发速度赶不上新的耐药菌株的产生速度，“无药可用”很可能成为大多数患者和医疗工作者要面对的梦魇。 
　　  
　　面对越来越频繁的抗生素耐药性产生，我们该怎么办？