治疗疟疾的青蒿素是怎么发现的？

1. 治疗疟疾的青蒿素是怎么发现的？

青蒿素的发现，是一代代人的智慧结晶！

2. 治疗疟疾的青蒿素是怎么发现的？

疟疾在中国古代被称为瘴气。该病是由雌性按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起，表现为寒热往来，反复发作，俗称“打摆子”。若治疗不及时，可出现贫血，以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种症状。
在青蒿素之前，一直使用喹啉类药物来治疗疟疾。但是，喹啉类药物经过几十年的临床应用之后，疟原虫对它产生了强烈的抗药性，药物的疗效急剧下降。人们都期待着新的抗疟药物的出现。
20世纪60年代初，全球疟疾疫情高发，难以控制。时值越南战争，美、越两军均深受其害。焦虑中的越南求助于中国。党中央、国务院下令，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。一个代号为“523”的项目应运而生。作为该项目的一员，屠呦呦和她的团队随即开展研究。通过查阅本草文献，“青蒿”引起了屠呦呦的注意。早在公元前2世纪，先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；东晋葛洪的《肘后备急方》首次描述了青蒿的抗疟功能；明代李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

3. 治疗疟疾的青蒿素是怎么发现的？

　　传播疟疾的按蚊
　　《诗经》曰：“呦呦鹿鸣，食野之蘋。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。”这首诗就是中国科学家屠呦呦的名字由来。或许是机缘巧合，或许是冥冥中注定，这位叫“呦呦”的女科学家和她的研究团队，从黄花蒿中发现了专门治疗疟疾的药物——青蒿素，从而挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命。

　　被疟原虫感染的红细胞
　　疟疾在中国古代被称为瘴气。该病是由雌性按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起，表现为寒热往来，反复发作，俗称“打摆子”。若治疗不及时，可出现贫血，以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种症状。
　　在青蒿素之前，一直使用喹啉类药物来治疗疟疾。但是，喹啉类药物经过几十年的临床应用之后，疟原虫对它产生了强烈的抗药性，药物的疗效急剧下降。人们都期待着新的抗疟药物的出现。
　　20世纪60年代初，全球疟疾疫情高发，难以控制。时值越南战争，美、越两军均深受其害。焦虑中的越南求助于中国。党中央、国务院下令，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。一个代号为“523”的项目应运而生。作为该项目的一员，屠呦呦和她的团队随即开展研究。通过查阅本草文献，“青蒿”引起了屠呦呦的注意。早在公元前2世纪，先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；东晋葛洪的《肘后备急方》首次描述了青蒿的抗疟功能；明代李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

　　实验室中培育的黄花蒿
　　研究团队两年的艰辛实验都没有突破性进展，这不免让大家产生了困惑。屠呦呦再回过头仔细研读中医古籍，希望从中医古籍上面得到启迪。1971年下半年的一天，她从《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发。古人为何将青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮之法？屠呦呦意识到，高温煎煮可能破坏了其中的活性成分。于是，她重新设计了实验方案，改用沸点较低的乙醚来提取青蒿素。
　　这个细节成了解决问题的关键。1971年10月4日，在经历了近200次实验的失败后，屠呦呦终于获得了对动物体内的疟原虫抑制率为100%的青蒿的近亲黄花蒿中性提取物。
　　从《诗经》到《肘后备急方》、《本草纲目》，再到青蒿素的发现，经过了漫长的历史，这个过程正是中医药传承、发展、创新、提升的一个缩影。

4. 青蒿素是什么？它是唯一的抗疟药物吗

青蒿素（Artemisinin）是从复合花序植物黄花蒿（Artemisia annua L.，即中药青蒿）中提取得到的一种无色针


状晶体，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮。分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1, 2,4-三呃烷结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。
制备熔点为156-157℃， [a]D17=+66.3°（C=1.64氯仿）。易溶于氯仿、丙酮、乙酸


 乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。[21]



1972年初抗疟有效单体从中药青蒿中分离得到，当时的代号为“结晶Ⅱ”，后改名为“青蒿Ⅱ”，最后定名为青蒿素。1972年3月8日，《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告在"523"计划内部会议上发布。效果虽好，但在批量生产时相关药厂不愿意承担提取药品任务，使得项目组只好把实验室当成了生产车间，而由于乙醚易燃，结果在屠呦呦作报告的当日，由于操作人员不慎而引发大火，这一事故差点使得计划夭折。[6-7] 
由于计划时间进度紧张，为了尽早应用于临床，1972年5月计划部分相关研究人员（包括屠呦呦）用自身进行

海南昌江青蒿乙醚中性部分临床疗效情况
人体试验并获得通过，8月在海南部分地区进行临床试验，在选试的 21 例疟疾患者中， 感染恶性疟或间日疟（subtertian or tertian malaria）者各占半数. 经治疗后， 患者的发热症状可迅速消失， 血中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则无效（个别数据存在争议，也有个别参与人员回忆年份为1973年）。[8-9] 
1977和1979年，青蒿素的研究成果在中国《科学通报》与《化学学报》上发表，同年青蒿素的新分子及其报被美国权威的《化学文摘》收录。[10-11] 
1979年9月，依国家医药管理总局建议，"523"计划列入各级民用医药科研计划之中，不再另列医药军工科研项目。1981年3月3日-3月6日，"523"计划举行最后一次小组会议；5月该会议纪要下发，"523"计划结束。[12] 
1981年10月，世界卫生组织主办的第四届疟疾化疗研讨会在北京召开上，屠呦呦就《青蒿素的化学研究》一题作首位发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。在这次报告中，屠呦呦提出应研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想，但并未受到国际同行的重视，中国开始自行研发复方药物，开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，权威医学刊物《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能，世卫组织开始全面禁止使用单方青蒿素，改用青蒿素的联合疗法（artemisinin combination therapy，ACT），并推荐多种联合治疗， 即每种方案包括青蒿素类化合物， 配以另1 种化学药物。这说明当年中国科学家的预见是对的。[13] 
1986年，青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，1992年获得“全国十大科技成就奖”，1997年获得“新中国十大卫生成就”之一称号。[14-15] 
2011年9月，屠呦呦因青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。[16] 
2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，“or her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。[17-18] 
2016年，科学杂志《eLife》刊登，德国马克斯普朗克分子植物生理学研究所专家发明了利用COSTREL方法从烟草中大量提取青蒿素的方法。[19-20]




抗疟药（antimalarial drugs）是防治疟疾的重要手段。现有抗疟药中尚无一种能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用。
根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法》和疟疾防治工作的实际需要，我国制定了《抗疟药使用原则和用药方案（修订稿）》[1]  。
代表药物：磷酸氯喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、奎宁、青蒿素、蒿甲醚（蒿乙醚）、青蒿琥酯等

5. 治疗疟疾的青蒿素是怎么发现的

　　2015年10月5日，“青蒿素之母”屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。那么，青蒿素到底是什么呢？ 
　　《诗经》曰：“呦呦鹿鸣，食野之蘋。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。”这首诗就是中国科学家屠呦呦的名字由来。或许是机缘巧合，或许是冥冥中注定，这位叫“呦呦”的女科学家和她的研究团队，从黄花蒿中发现了专门治疗疟疾的药物——青蒿素，从而挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命。
　　疟疾在中国古代被称为瘴气。该病是由雌性按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起，表现为寒热往来，反复发作，俗称“打摆子”。若治疗不及时，可出现贫血，以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种症状。
　　在青蒿素之前，一直使用喹啉类药物来治疗疟疾。但是，喹啉类药物经过几十年的临床应用之后，疟原虫对它产生了强烈的抗药性，药物的疗效急剧下降。人们都期待着新的抗疟药物的出现。
　　20世纪60年代初，全球疟疾疫情高发，难以控制。时值越南战争，美、越两军均深受其害。焦虑中的越南求助于中国。党中央、国务院下令，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。一个代号为“523”的项目应运而生。作为该项目的一员，屠呦呦和她的团队随即开展研究。通过查阅本草文献，“青蒿”引起了屠呦呦的注意。早在公元前2世纪，先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；东晋葛洪的《肘后备急方》首次描述了青蒿的抗疟功能；明代李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。
　　研究团队两年的艰辛实验都没有突破性进展，这不免让大家产生了困惑。屠呦呦再回过头仔细研读中医古籍，希望从中医古籍上面得到启迪。1971年下半年的一天，她从《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载中受到启发。古人为何将青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮之法？屠呦呦意识到，高温煎煮可能破坏了其中的活性成分。于是，她重新设计了实验方案，改用沸点较低的乙醚来提取青蒿素。
　　这个细节成了解决问题的关键。1971年10月4日，在经历了近200次实验的失败后，屠呦呦终于获得了对动物体内的疟原虫抑制率为100%的青蒿的近亲黄花蒿中性提取物。
　　从《诗经》到《肘后备急方》、《本草纲目》，再到青蒿素的发现，经过了漫长的历史，这个过程正是中医药传承、发展、创新、提升的一个缩影。

6. 抗疟药青蒿素的研发说明了什么问题?

（1）图中①表示转录过程，该过程需要RNA聚合酶的催化，mRNA从核孔进入细胞质；过程②表示翻译，翻译过程发生在核糖体上，该过程需要的条件有：原料（氨基酸）、模板（mRNA）、tRNA、核糖体（场所）、酶等．
  （2）由图可知，酵母细胞能合成FPP合成酶，但不能合成ADS酶和CYP71AV1酶，即酵母细胞缺乏ADS酶基因和CYP71AV1酶基因．
  （3）由图可知，酵母细胞中部分FPP用于合成了固醇，因此将相关基因导入酵母菌后，即使这些基因能正常表达，酵母菌合成的青蒿素仍很少．由此可推知通过基因改造干扰ERG9酶合成的过程或降低ERG9酶活性．
  （4）利用酵母细胞生产青蒿酸与从植物体内直接提取相比较，明显的优势有：酵母细胞繁殖快、代谢速率旺盛、酶母菌易培养、成本低、工业化生产、克服地域性种植的限制等．
  故答案为：
  （1）RNA聚合    核糖体  氨基酸
  （2）ADS酶基因和 CYP71AV1酶基因
  （3）降低   
  （4）青蒿素产量高

7. 如何通俗的的理解青蒿素治疗疟疾的原理

疟疾虽有不同类型,但其发病机理基本相同。当疟蚊刺咬人体时,疟原虫的抱子体先侵入肝实质细胞,生长繁殖。被感染的肝细胞破裂后放出大量裂殖子,进入人体血循环后即寄生在红细胞内。当发育成熟后,裂殖子可破坏红细胞而逸出,进入血浆,引起疟疾发作。 疟原虫的生长需要有功能的线粒体. 青蒿素的加入可以诱导疟原虫和酵母菌的线粒体肿胀,产生大量的活性氧自由基ROS, 引起线粒体的去极化和膜电势降低, 损害线粒体功能, 从而导致虫体死亡, 达到抑疟效果。  

8. 如何通俗的的理解青蒿素治疗疟疾的原理？

疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后，疟原虫体内的血红蛋白酶分解了血红蛋白，并释放出亚铁离子、血红素及一些氨基酸。青蒿素有一个过氧桥，这是一个很活跃很不稳定的结构，亚铁离子可以打开这个过氧桥，使原本稳定的青蒿素转变为自由基及活性氧，这两样东西很活跃，可以阻止疟原虫生长，破坏疟原虫的生物膜成分，使疟原虫死亡。青蒿素能和疟原虫体内的成分结合，发生化学反应，破坏疟原虫的外皮（细胞膜）达到杀死疟原虫的功效。青蒿素分子中的过氧桥结构是其发挥作用的关键药效团. 在青蒿素激活过程中, 关于如何打开过氧桥有两种假说, 一种是通过铁参与还原, 均裂过氧桥产生氧中心自由基进而重排形成碳中心自由基, 另一种观点是铁起到类似路易斯酸的作用, 不对称断裂过氧桥, 分子离子化, 之后再借助铁或者非过氧化的氧进行后续反应, 认为这样的方式所需能量更低、更稳定, 且有可能在该过程中产生能对细胞造成损害的活性氧自由基。铁离子的来源可能是疟原虫裂殖子侵入红细胞代谢产生的血红素，也有可能是线粒体的呼吸链复合物。作为元素届的高富帅，氧原子凭着它比碳更加活泼的性格成功撬到了墙角，相应的，有一个可怜的碳原子就落单了……都是疟原虫你害的！屌丝加单身狗碳原子在青蒿素的结构内部环视一圈，发现自己基本上没希望牵到别人的小手了，只好把魔爪伸向了另一个方向——疟原虫身上的某个关键蛋白，然后青蒿素就通过这个碳原子被接到了疟原虫的蛋白上。